Auswirkungen der pharmakologischen Modulation der Bradykininrezeptoren auf die Arteriogenese im Tiermodell
Mensch & Buch (Verlag)
978-3-86387-092-8 (ISBN)
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Diese Dissertation beschäftigt sich mit dem Thema „Auswirkungen der pharmakologischen Modulation der Bradykininrezeptoren auf die Arteriogenese im Tiermodell“. Arterielle Verschlusskrankheiten, wie die periphere arterielle Verschlusskrankheit, führen zu Herzinfarkt und Schlaganfall, den zwei häufigsten Todesursachen weltweit. Das Krankheitsbild Schlaganfall ist die häufigste Ursache für Behinderungen und vorzeitige Invalidität in Deutschland. Jährlich erleiden rund 200.000 Menschen einen Schlaganfall, die Tendenz ist steigend. Der bei weitem effizienteste Mechanismus zur Aufrechterhaltung einer ausreichenden Gewebsperfusion nach arteriellen Gefäßverschlüssen ist die Arteriogenese, welche das adaptive Wachstum von präexistenten kollateralen Arterien zu funktionellen Konduktanzgefäßen bezeichnet. Kollaterale Arterien sind Umgehungskreisläufe, welche im Zuge der Arteriogenese aktiv im Lumendiameter anwachsen, wodurch effektiv ein Hypoperfusionsgebiet distal von einem Gefäßverschluss mit Blut versorgt werden kann (Prinzip eines biologischen Bypasses). Bei sich schnell entwickelnden Stenosen oder Verschlüssen ist das adaptive (natürliche) Kollateralarterienwachstum jedoch nicht ausreichend, um das Perfusionsdefizit zu kompensieren. Aus diesem Grund ist es ein wichtiges klinisches Ziel, nach neuen Möglichkeiten zu suchen, das Wachstum von Kollateralarterien therapeutisch zu stimulieren und damit die Bildung eines natürlichen Bypasses zu optimieren. Zur Identifizierung von neuen Zielmolekülen für eine therapeutische Arteriogenese werden von Hillmeister et al. 2008 durch Genexpressionsanalysen molekulare Mechanismen der zerebralen Arteriogenese in der Ratte aufgezeigt. Es konnte eine deutliche Hochregulierung der Kininogen-Expression selektiv in wachsenden Kollateralarterien gezeigt werden. Kininogen ist ein Vorläuferprotein der Familie von vasoaktiven Bradykinin-Metaboliten, welche Ihre biologische Wirkung über den Bradykinin-Rezeptor 1 (BR1) und Bradykinin-Rezeptor 2 (BR2) vermitteln. Durch die Anwendung des Hinterlaufokklusionsmodells an BR1- und BR2-knock out-Mäusen gelang es in weiteren Vorarbeiten, die funktionelle Relevanz der Bradykininrezeptorwirkung für die Arteriogenese nachzuweisen. Dies führt zur Hyopthese, dass die Bradykininrezeptorsignalwirkung vermutlich über seine proinflammatorischen Eigenschaften die Arteriogenese fördert. Daher wird erwartet, dass die pharmakologische Modulation des Bradykininrezeptorsignalweges zu einer Hemmung bzw. Stimulation des Kollateralwachstums führt (therapeutische Arteriogenese). Um den proarteriogenen Effekt von Bradykinin und dessen Metaboliten in der klinischen Anwendung therapeutisch nutzen zu können, soll nun im Rahmen dieser Dissertation erstmals geklärt werden, ob sich die Arteriogenese auch durch pharmakologische Rezeptoragonisierung bzw. -antagonisierung beeinflussen lässt. Diese Arbeit teilt sich in zwei Abschnitte, der pharmakologischen Inhibition sowie der ´pharmakologischen Stimulation des Bradykinin-Signalweges. Im ersten Teilprojekt soll zunächst im Hinterlaufmodell (Okklusion der Arteria femoralis, FAO) der Maus untersucht werden, ob durch eine tägliche Applikation selektiver BR1- und BR2-Antagonisten die periphere Arteriogenese inhibiert werden kann. Dafür wird die Arteriogenese durch eine tägliche Lahmheitsdiagnostik und sieben Tage nach FAO durch eine Endpunktmessung des kollateralen Perfusionsindexes bestimmt. Im zweiten Teilprojekt soll speziell die zerebrale Arteriogenese durch die Anwendung der Dreigefäßverschlusstechnik an der Ratte (3-VO: Okklusion beider Vertebralarterien und der linken Arteria carotis communis) zunächst bei therapeutischer Inhibierung untersucht werden. Dafür soll die Wirkung der Bradykinin-Rezeptor-Antagonisten direkt auf das Diameterwachstum von kollateralen Arterien ermittelt und anschließend über eine Blutflussmessung validiert werden. Weiterhin soll die Möglichkeit einer therapeutischen Induktion der zerebralen Arteriogenese über eine Stimulation der Bradykinin-Rezeptoren untersucht werden, da einer solchen pharmakologischen Intervention eine hohe klinische Relevanz zukommt. In der Tat konnte in Vorarbeiten gezeigt werden, dass ein experimentell induzierter Schlaganfall in der Ratte zu wesentlich geringeren Infarktarealen führt, wenn vorher mit proarteriogenen Molekülen wie dem Granulozyten-Makrophagen Koloniestimulierenden Faktor (GM-CSF) das kollaterale Arterienwachstum präventiv stimuliert wurde (Buschmann et al., 2003). Aus diesem Grund wird im zweiten Teilprojekt der Einfluss auf die zerebrale Arteriogenese nach Agonisierung der Bradykinin-Rezeptoren im 3-VOModell untersucht. In vitro Analysen zur Migration von Monozyten sollen nach Gabe von Bradykinin- Antagonisten bzw. –Agonisten zur Bestätigung der in vivo Daten führen.
| Sprache | deutsch |
|---|---|
| Einbandart | Paperback |
| Themenwelt | Veterinärmedizin |
| Schlagworte | Arterielle Verschlusskrankheiten • Herzinfarkt • Kollateralarterien • Schlaganfall |
| ISBN-10 | 3-86387-092-1 / 3863870921 |
| ISBN-13 | 978-3-86387-092-8 / 9783863870928 |
| Zustand | Neuware |
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