Synthese neuer Scaffolds aus β-Oxoestern
Seiten
2022
|
1. Aufl.
Mensch & Buch (Verlag)
978-3-96729-150-6 (ISBN)
Mensch & Buch (Verlag)
978-3-96729-150-6 (ISBN)
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The present work deals with the synthesis of novel scaffolds from β-oxoesters that are commercially available or readily accessible. The dissertation is divided into four projects that were worked on during the course of the PhD. In the first project, an optically active octahydrocyclopenta[c]pyridine scaffold ent-100 was prepared from a commercially available piperidone derivative 115 in five steps and fused to an indole derivative. The secondary amino function of the compound was then further functionalized. Thus, six derivatives of the new scaffold could be synthesized. All of these are of interest in medicinal chemistry. Interesting and important synthetic steps are the asymmetric allylation and the Fischer indole synthesis.
In the next project, the enantiospecificity of the eight-membered lactam synthesis developed in the Christoffers group was observed. In this way new insights into the mechanism of ring expansion could be gained. For this purpose, an optically active precursor ent-103 was first synthesized from the indanone-derivative 104. This was then converted into the eight-membered ring lactam rac-102 in the bismuth-catalyzed reaction.
In the major part of the work, an improved synthetic route to the scaffold of the active pharmaceutical ingredient Cebranopadol, was developed. Starting from benzald-ehyde, the β-oxoester 121 could be synthesized in four steps. Decarboxylation of ester 121 and a subsequent oxa-Pictet-Spengler reaction resulted in the scaffold trans-107a-d. From this it was possible to synthesize cebranopadol by an Eschweiler-Clarke methylation as well as seven derivatives of the active compound by further functionalizations. In contrast to the new method, the original synthetic route of the biologically active compound does not offer the possibility of derivatizing the amine at the end of the synthetic route, since the dimethylamine function is already installed at the beginning of the synthesis. Key steps here are the decarboxylation of the oxoester 121 and the oxa-Pictet-Spengler reaction.
The last thing that was dealt with was the novel quinazoline scaffold. Based on the findings of the Christoffers working group, a decaline derivative rac-114 was constructed from benzaldehyde 108 in seven steps. The benzo[g]quinazoline rac-98h could be prepared by a Vilsmeier reaction to the carbaldehyde rac-126, followed by a condensation with acetamidine). Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese neuer Scaffolds aus β-Oxoestern, die kommerziell erhältlich oder leicht zugänglich sind. Die Dissertation gliedert sich in vier Projekte, die im Zuge der Promotion bearbeitet wurden. Im ersten Projekt wurde aus einem kommerziell erhältlichen Piperidon-Derivat 115 in fünf Schritten ein optisch aktives Octahydrocyclopenta[c]pyridin-Scaffold ent-100 dargestellt. Dieses wurde dann mit einem Indol-Ring anelliert. Die sekundäre Amino-Funktion der Verbindung wurde anschließend noch weiter funktionalisiert. So konnten sechs, für die medizinische Chemie interessante Derivate des neuen Scaffolds synthetisiert werden. Interessante und wichtige Syntheseschritte sind hier die asymmetrische Allylierung und die Fischer-Indol-Synthese.
Im nächsten Projekt wurde die Enantiospezifität der in der Arbeitsgruppe Christoffers entwickelten Achtringlactam-Synthese untersucht. So konnten neue Erkenntnisse zum Mechanismus der Ringerweiterung gewonnen werden. Hierzu wurde zunächst eine optisch aktive Vorstufe ent-103 aus dem Indanon-Derivat 104 synthetisiert und diese dann in der Bismut-katalysierten Reaktion zum Achtringlactam rac-102 umgesetzt.
Im größten Teil der Arbeit wurde eine verbesserte Syntheseroute zum Scaffold des Wirkstoffes Cebranopadol entwickelt. Ausgehend von Benzaldehyd konnte in vier Stufen der β-Oxoester 121 synthetisiert werden. Die Decarboxylierung des Esters 121 und eine darauffolgende Oxa-Pictet-Spengler-Reaktion führten zum Scaffold trans-107a-d. Aus diesem konnte sowohl durch eine Eschweiler-Clarke-Methylierung das Cebranopadol, als auch durch weitere Funktionalisierungen sieben Derivate des Wirkstoffes synthetisiert werden. Die ursprüngliche Syntheseroute der biologisch aktiven Verbindung bietet im Gegensatz zur neuen Methode nicht die Möglichkeit, das Amin am Ende der Syntheseroute zu derivatisieren, da die Dimethylamino-Funktion bereits zu Beginn der Synthese installiert wird. Als Schlüsselschritte sind hier die Decarboxylierung des Oxoesters 121 und die Oxa-Pictet-Spengler-Reaktion zu nennen.
Als letztes wurde sich dem neuartigen Chinazolin-Scaffold beschäftigt. Basierend auf den Erkenntnissen der Arbeitsgruppe Christoffers wurde aus Benzaldehyd 108 in sieben Schritten ein Decalin-Derivat rac-113 aufgebaut. Durch eine Vilsmeier-Reaktion zum Carbaldehyd rac-126, gefolgt von einer Kondensation mit Acetamidin, konnte das Benzo[g]chinazolin rac-98h dargestellt werden.
In the next project, the enantiospecificity of the eight-membered lactam synthesis developed in the Christoffers group was observed. In this way new insights into the mechanism of ring expansion could be gained. For this purpose, an optically active precursor ent-103 was first synthesized from the indanone-derivative 104. This was then converted into the eight-membered ring lactam rac-102 in the bismuth-catalyzed reaction.
In the major part of the work, an improved synthetic route to the scaffold of the active pharmaceutical ingredient Cebranopadol, was developed. Starting from benzald-ehyde, the β-oxoester 121 could be synthesized in four steps. Decarboxylation of ester 121 and a subsequent oxa-Pictet-Spengler reaction resulted in the scaffold trans-107a-d. From this it was possible to synthesize cebranopadol by an Eschweiler-Clarke methylation as well as seven derivatives of the active compound by further functionalizations. In contrast to the new method, the original synthetic route of the biologically active compound does not offer the possibility of derivatizing the amine at the end of the synthetic route, since the dimethylamine function is already installed at the beginning of the synthesis. Key steps here are the decarboxylation of the oxoester 121 and the oxa-Pictet-Spengler reaction.
The last thing that was dealt with was the novel quinazoline scaffold. Based on the findings of the Christoffers working group, a decaline derivative rac-114 was constructed from benzaldehyde 108 in seven steps. The benzo[g]quinazoline rac-98h could be prepared by a Vilsmeier reaction to the carbaldehyde rac-126, followed by a condensation with acetamidine). Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese neuer Scaffolds aus β-Oxoestern, die kommerziell erhältlich oder leicht zugänglich sind. Die Dissertation gliedert sich in vier Projekte, die im Zuge der Promotion bearbeitet wurden. Im ersten Projekt wurde aus einem kommerziell erhältlichen Piperidon-Derivat 115 in fünf Schritten ein optisch aktives Octahydrocyclopenta[c]pyridin-Scaffold ent-100 dargestellt. Dieses wurde dann mit einem Indol-Ring anelliert. Die sekundäre Amino-Funktion der Verbindung wurde anschließend noch weiter funktionalisiert. So konnten sechs, für die medizinische Chemie interessante Derivate des neuen Scaffolds synthetisiert werden. Interessante und wichtige Syntheseschritte sind hier die asymmetrische Allylierung und die Fischer-Indol-Synthese.
Im nächsten Projekt wurde die Enantiospezifität der in der Arbeitsgruppe Christoffers entwickelten Achtringlactam-Synthese untersucht. So konnten neue Erkenntnisse zum Mechanismus der Ringerweiterung gewonnen werden. Hierzu wurde zunächst eine optisch aktive Vorstufe ent-103 aus dem Indanon-Derivat 104 synthetisiert und diese dann in der Bismut-katalysierten Reaktion zum Achtringlactam rac-102 umgesetzt.
Im größten Teil der Arbeit wurde eine verbesserte Syntheseroute zum Scaffold des Wirkstoffes Cebranopadol entwickelt. Ausgehend von Benzaldehyd konnte in vier Stufen der β-Oxoester 121 synthetisiert werden. Die Decarboxylierung des Esters 121 und eine darauffolgende Oxa-Pictet-Spengler-Reaktion führten zum Scaffold trans-107a-d. Aus diesem konnte sowohl durch eine Eschweiler-Clarke-Methylierung das Cebranopadol, als auch durch weitere Funktionalisierungen sieben Derivate des Wirkstoffes synthetisiert werden. Die ursprüngliche Syntheseroute der biologisch aktiven Verbindung bietet im Gegensatz zur neuen Methode nicht die Möglichkeit, das Amin am Ende der Syntheseroute zu derivatisieren, da die Dimethylamino-Funktion bereits zu Beginn der Synthese installiert wird. Als Schlüsselschritte sind hier die Decarboxylierung des Oxoesters 121 und die Oxa-Pictet-Spengler-Reaktion zu nennen.
Als letztes wurde sich dem neuartigen Chinazolin-Scaffold beschäftigt. Basierend auf den Erkenntnissen der Arbeitsgruppe Christoffers wurde aus Benzaldehyd 108 in sieben Schritten ein Decalin-Derivat rac-113 aufgebaut. Durch eine Vilsmeier-Reaktion zum Carbaldehyd rac-126, gefolgt von einer Kondensation mit Acetamidin, konnte das Benzo[g]chinazolin rac-98h dargestellt werden.
| Erscheinungsdatum | 26.02.2022 |
|---|---|
| Verlagsort | Berlin |
| Sprache | deutsch |
| Maße | 148 x 210 mm |
| Gewicht | 400 g |
| Einbandart | gebunden |
| Themenwelt | Naturwissenschaften ► Chemie ► Organische Chemie |
| Schlagworte | Achtringlactam-Synthese • active pharmaceutical ingredient Cebranopadol • Decalin-Derivat rac-113 • decaline derivative rac-114 • decarboxylation of the oxoester 121 • Decarboxylierung des Oxoesters 121 • Derivatives • derivatizing the amine • eight-membered lactam synthesis • Enantiospezifität • indole derivative • lactam rac-102 • medicinal chemistry • neuartiges Chinazolin-Scaffold • optically active octahydrocyclopenta[c]pyridine scaffold ent-100 • optically active precursor ent-103 • optisch aktives Octahydrocyclopenta[c]pyridin-Scaffold ent-100 • oxa-Pictet-Spengler reaction • Oxa-Pictet-Spengler- Reaktion • piperidone derivative 115 • Scaffolds • Scaffolds aus β- Oxoestern • scaffold trans-107ad • Scaffold trans- 107a-d • Synthesize • synthetisieren • verbesserte Syntheseroute zum Scaffold des Wirkstoffes Cebranopadol • β-oxoester 121 • β-Oxoestern |
| ISBN-10 | 3-96729-150-2 / 3967291502 |
| ISBN-13 | 978-3-96729-150-6 / 9783967291506 |
| Zustand | Neuware |
| Informationen gemäß Produktsicherheitsverordnung (GPSR) | |
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