Synthese und biologische Aktivität von 1,5-Iminopolyolen in der manno- und galacto-Reihe als potentielle Glycosidase-Inhibitoren
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Synthese und biologische Aktivität von 1,5-Iminopolyolen in der manno- und galacto-
Reihe als potentielle Glycosidase-Inhibitoren
Durch Erweiterung bekannter Methoden zur Darstellung und schließlich zur Cyclisierung von
Hexenosen wurden hochfunktionalisierte Schlüsselverbindungen, Nitrone und
N-Hydroxypiperidinole, für die Synthese von Desoxynojirimycin-Analoga (R = H) hergestellt.
Die Addition von organometallischen Reagenzien an Nitrone führte zu neuen 2-substituierten
Iminopolyolen (R = Ar).
Die biologische Aktivität dieser Verbindungen wurde mittels Inhibitionstests mit ausgewählten
Glycosidasen untersucht.
Synthese von chiralen cyclischen Guanidinen und deren Salzen als potentielle
Ionische Flüssigkeiten
Ionische Flüssigkeiten, hier mit Guanidinium-Grundstruktur, haben viele
Einsatzmöglichkeiten in der Organischen Synthese. Neben der Verwendung als
Lösungsmittel wurden diese Verbindungen auch als Katalysatoren eingesetzt.
In dieser Arbeit wurden optisch aktive Guanidine und deren Salz-Derivate dargestellt und
charakterisiert. Die physikalischen Eigenschaften der Guanidinium-Salze wurden durch
Anion-Metathese modifiziert.
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung und Themenstellung. 1
1.1 Synthese und biologische Aktivität von 1,5-Iminopolyolen in der manno- und
galacto-Reihe als potentielle Glycosidase-Inhibitoren. 1
1.2 Synthese von chiralen cyclischen Guanidinen und deren Salzen als potentielle
Ionische Flüssigkeiten. 14
2 Synthese und biologische Aktivität von 1,5-Iminopolyolen in der mannound
galacto-Reihe als potentielle Glycosidase-Inhibitoren. 25
2.1 Literaturbekannte Wege zur Darstellung von Piperidinpolyolen. 25
2.2 Synthese von Hexenose-Oximen. 29
2.2.1 Synthese von L-Galactose. 29
2.2.1.1 Kenntnisstand zur Synthese von L-Galactose. 30
2.2.1.2 Eigene Ergebnisse zur Synthese von L-Galactose. 33
2.2.2 Synthese selektiv geschützter 6-Desoxy-6-iod-pyranoside. 35
2.2.2.1 Kenntnisstand zur Glycosidierung von Monosacchariden. 35
2.2.2.2 Eigene Ergebnisse und Diskussion zur Glycosidierung von L-Galactose. 37
2.2.2.3 Kenntnisstand zur Darstellung von 6-Desoxy-6-iod-pyranosiden. 39
2.2.2.4 Eigene Ergebnisse zur Darstellung von 6-Desoxy-6-iod-pyranosiden. 44
2.2.3 Kenntnisstand zur Synthese von 5-Hexenosen und deren Oximen. 49
2.2.4 Eigene Ergebnisse zur Synthese von 5-Hexenosen und deren Oximen. 53
2.3 Darstellung der Vorstufen der Desoxynojirimycin-Analoga über
Cope-House-Cyclisierung. 60
2.3.1 Kenntnisstand zur Cope-House-Cyclisierung. 60
2.3.2 Eigene Ergebnisse zur Cope-House-Cyclisierung. 65
2.3.2.1 Darstellung der Piperidinole 50, 51 und 52 mittels Cope-House
Cyclisierung der ungesättigten Hydroxylamine. 65
2.3.2.2 Konfigurations- und Konformationsanalyse der erhaltenen Piperidinole. 66
2.4 Darstellung der Vorstufen der Desoxynojirimycin-Analoga
über brom-induzierte Cyclisierung von Hexenose-Oximen. 69
2.4.1 Rolle der Nitrone in der organischen Synthese. 69
2.4.1.1 Allgemeines zum Begriff „Nitron“. 69
2.4.1.2 Chirale cyclische Nitrone als Schlüsselverbindungen in der Naturstoffsynthese. 70
2.4.2 Kenntnisstand zur Darstellung von Piperidin-N-oxiden. 73
2.4.2.1 Darstellung von Nitronen durch Oxidation. 73
2.4.2.2 Cyclisierung von ungesättigten Hydroxylaminen. 77
2.4.2.3 Darstellung von Nitronen durch [4+2]-Cycloaddition. 78
2.4.2.4 N-Alkylierung von Oximen. 78
2.4.2.5 Elektrophil(Halogen)-induzierte Cyclisierung von ungesättigten Oximen. 83
2.4.3 Eigene Ergebnisse und Diskussion zur Cyclisierung der Hexenosen zu
cyclischen Nitronen in der D-Mannose-Reihe. 85
2.4.3.1 Brom-induzierte Cyclisierung des d,e-lyxo-Hexenose-oxims 31. 85
2.4.3.2 Brom-induzierte Cyclisierung des d,e-lyxo-Hexenoseoxims 32. 90
2.4.3.3 Brom-induzierte Cyclisierung der d,e-lyxo-Hexenoseoxime 61 und 62. 91
2.4.3.4 Ergebnisse zur Synthese von Nitronen über 5,6-Dibrom-hexosen. 93
2.4.4 Rückblick zur brom-induzierten Cyclisierung in der Galactose-Reihe. 95
2.4.5 Eigene Ergebnisse und Diskussion zur Cyclisierung der Hexenosen zu
cyclischen Nitronen in der D/L-Galactose-Reihe. 95
2.4.6 Reaktionen der Di- und Tetrahydropyridin-N-oxide. 100
2.4.6.1 Kenntnisstand: Erweiterte Übersicht. 100
2.4.6.2 Chemoselektive Reduktion des L-gulo-Nitrons 53. 102
2.4.6.3 Grignard-Additionen an das L-gulo-Nitron 53. 103
2.4.6.4 Grignard-Addition an das L-fuco-Nitron 74. 104
2.4.6.5 Konfigurationszuordnung der Grignard-Additionsprodukte anhand
von NMR-spektroskopischen Daten. 105
2.5 Reduktion und Hydrolyse der Brommethyl-Vorstufen sowie der Cope-House-
Cyclisierungsprodukte zur potentiellen Inhibitoren. 110
2.5.1 Kenntnisstand. 110
2.5.2 Reduktion und Freisetzung der L-gulo-konfigurierten Verbindungen zu
potentiellen Glycosidase-Inhibitoren. 112
2.5.2.1 Reduktion der Brom-methyl-Gruppe mit Lithiumaluminiumhydrid. 112
2.5.2.2 Reduktion der N-Hydroxypiperidinole mit Zink in Essigsäure. 113
2.5.2.3 Freisetzung der Piperidinpolyole durch saure Hydrolyse. 114
2.5.3 Reduktion und Hydrolyse der fuco-konfigurierten Verbindungen auf
dem Weg zu potentiellen Inhibitoren. 118
2.5.4 Übersicht zur neuen Synthese von D- und L-Desoxyfuconojirimycin und
dessen C-3-Epimer. 120
2.6 Biologische Aktivität der synthetisierten Piperidinpolyole gegenüber
Glycosidasen. 126
2.6.1 Methodik der Enzymtests. 126
2.6.2 Ergebnisse der Glycosidase-Inhibitions-Tests. 128
2.6.3 Diskussion der Inhibitions-Ergebnisse. 134
3 Synthese von optisch aktiven, cyclischen Guanidinium-Salzen als
potentielle Ionische Flüssigkeiten. 139
3.1 Kenntnisstand zur Synthese von Guanidinen und deren Salzen. 139
3.1.1 Allgemeine Übersicht zur Guanidinylierungs-Reagenzien. 139
3.1.2 Darstellung von penta- und hexasubstituierten Guanidinen aus
Chlorformamidinium-chloriden. 141
3.1.3 Anionen-Metathese: Schlüsselschritt zu Ionischen Flüssigkeiten. 144
3.2 Eigene Ergebnisse und Diskussion. 145
3.2.1 Synthese und Charakterisierung der Guanidine 126 und 127 und deren
Hydrochlorid-Salzen. 145
3.2.1.1 Synthese der Guanidinium-Hydrochloride 126·HCl und 127·HCl und deren
Protolyse zu den korrespondierenden Basen. 145
3.2.1.2 Kristallstrukturanalyse der Guanidinium-Hydrochloride 126·HCl und 127·HCl. 146
3.2.1.3 NMR-Untersuchungen zu Guanidinen und deren Hydrochlorid-Salzen. 147
3.2.1.4 Diskussion der optischen Drehwerte. 152
3.2.2 Alkylierung der Guanidine: Meerwein-Salz vs. Alkyliodide. 154
3.2.3 Anion-Metathese von Guanidinium-Iodiden. 159
3.2.4 Dargestellte Guanidine und deren Salze in der Literatur. 161
3.3 Versuche zur Anwendung der hergestellten Guanidine und Guanidinium-Salze. 162
4 Zusammenfassung. 166
4.1 Synthese und biologische Aktivität von L-gulo- und D/L-fuco-1,5-Iminopolyolen
als a-L-Fucosidase-Inhibitoren. 166
4.2 Synthese von chiralen cyclischen Guanidinen und deren Salzen
als potentielle Ionische Flüssigkeiten. 175
5 Experimentalteil. 177
5.1 Allgemeines. 177
5.2 Versuche zur Darstellung von potentiellen Glycosidase-Inhibitoren. 182
5.2.1 Synthese von L-Galactose. 182
5.2.2 Glycosidierung der L-Galactose. 190
5.2.3 Synthese der geschützten 6-Desoxy-6-iod-mannopyranoside 11, 15 und 16. 192
5.2.4 Synthese der geschützten 6-Desoxy-6-iod-galactopyranoside
13, 18, 20 und 23 bis 28. 199
5.2.5 Synthese der 5-Hexenosen und deren Oxime. 212
5.2.6 Versuche zur Cope-House-Cyclisierung. 236
5.2.7 Versuche zur Darstellung der Nitrone in der D-Mannose-Reihe. 240
5.2.8 Cyclisierung der 5-Hexenosen zu cyclischen Nitronen in der D/L-Galactose-
Reihe. 263
5.2.9 Chemoselektive Reduktion von L-gulo-Nitron 53. 271
5.2.10 Grignard-Addition an das L-gulo-Nitron 53 und L-fuco-Nitron 74. 273
5.2.11 Reduktion und Entschützung von L-gulo-konfigurierten Verbindungen. 283
5.2.11.1 Reduktion der Brommethyl-Gruppe mit Lithiumaluminiumhydrid. 283
5.2.11.2 Reduktion der L-gulo-N-Hydroxypiperidinole mit Zink in Essigsäure. 293
5.2.11.3 Saure Hydrolyse der L-gulo-N-Hydroxy-1,5-imine. 303
5.2.11.4 Saure Hydrolyse der 3,4,5-Trihydroxy-L-gulo-piperidine. 307
5.2.12 Synthese von D- und L-Desoxyfuconojirimycin und deren N-Hydroxy-Analoga. 315
5.2.13 Versuche zur Freisetzung des 1-Phenyl-a-L-1-desoxyfuconojirimycin-
Hydrochlorids (125·HCl). 320
5.3 Versuche zur Synthese von optisch aktiven, cyclischen
Guanidinium-Salzen als potentielle Ionische Flüssigkeiten. 324
5.3.1 Synthese von Guanidinen 126 und 127 aus 1,3-Dimethyl-Imidazoliumchlorid
und enantiomerenreinem Phenylethylamin. 324
5.3.2 Alkylierung der Guanidine 126 und 127. 330
5.3.3 Anion-Metathese von Guanidinium-Iodiden. 335
5.3.4 Versuche unter Verwendung von Guanidinen und Guanidinium-Salzen. 344
6 Anhang. 348
6.1 Kristallstrukturdaten zum Kapitel „Synthese und biologische Aktivität von 1,5-
Iminopolyolen in der manno- und galacto-Reihe als potentielle Glycosidase-
Inhibitoren“. 348
6.1.1 6-Desoxy-6-iod-1,2:3,4-di-O-isopropyliden-a-L-galactopyranosid (18). 348
6.1.2 1,6-Didesoxy-1,6-diiod-2,3:4,5-di-O-isopropyliden-galactit (19). 353
6.1.3 6,6-Bis(methyl-4-O-tert-butyldimethylsilyl-6-desoxy-2,3-O-isopropyliden-a-Dmannopyranosid)
(40). 357
6.1.4 6,6-Bis(6-desoxy-1,2:3,4-di-O-isopropyliden-a-L-galactopyranosid) (44). 363
6.1.5 1-([1,1´-Biphenyl]-4-yl)-1,5,6-tridesoxy-N-hydroxy-1,5-imino-2,3-Oisopropyliden-
ß-L-gulit (95). 369
6.1.6 1-Benzyl-6-brom-1,5,6-tridesoxy-N-hydroxy-1,5-imino-2,3-O-isopropyliden-ß-Lgulit
(98). 374
6.1.7 1-Phenyl-1,5,6-tridesoxy-1,5-imino-2,3-O-isopropyliden-ß-L-gulit (101). 379
6.1.8 1-Benzyl-1,5,6-tridesoxy-1,5-imino-2,3-O-isopropyliden-ß-L-gulit (108). 386
6.1.9 1,5,6-Tridesoxy-N-hydroxy-1,5-imino-L-gulit-Hydrochlorid (109·HCl), V 79. 391
6.1.10 1,5,6-Tridesoxy-N-hydroxy-1,5-imino-L-gulit-Hydrochlorid (109·HCl), V 80. 395
6.1.11 1,5,6-Tridesoxy-1,5-imino-L-gulit-Hydrochlorid (112·HCl), V 83. 399
6.1.12 1-Phenyl-1,5,6-tridesoxy-1,5-imino-ß-L-gulit-Hydrochlorid (113·HCl). 403
6.1.13 1-(p-Methoxyphenyl)-1,5,6-tridesoxy-1,5-imino-ß-L-gulit-Hydrochlorid
[114·HCl·CO(CH3)2]. 408
6.1.14 1-(p-Methylthiophenyl)-1,5,6-tridesoxy-1,5-imino-ß-L-gulit-Hydrochlorid
(104·HCl·CH3CN). 413
6.1.15 1-(p-Trifluormethylphenyl)-1,5,6-tridesoxy-1,5-imino-ß-L-gulit-Hydrochlorid
[115·HCl·CO(CH3)2]. 418
6.1.16 1-([1,1´-Biphenyl]-4-yl)-1,5,6-tridesoxy-1,5-imino-ß-L-gulit-Hydrochlorid
[107·HCl·CO(CH3)2]. 423
6.1.17 1-Benzyl-1,5,6-tridesoxy-1,5-imino-ß-L-gulit-Hydrochlorid [116·HCl·CO(CH3)2]. 428
6.1.18 1,5,6-Tridesoxy-N-hydroxy-1,5-imino-D-fucit-Hydrochlorid (120·HCl). 433
6.1.19 1,5,6-Tridesoxy-1,5-imino-L-fucit-Hydrochlorid (121·HCl). 437
6.1.20 1-Phenyl-1,5,6-tridesoxy-1,5-imino-a-L-fucit-Hydrochlorid (125·HCl·0.5 CH3CN). 441
6.2 Kristallstrukturdaten zum Kapitel „Synthese von chiralen cyclischen
Guanidinen und deren Salzen als potentielle Ionische Flüssigkeiten“. 447
6.2.1 (R)-N-(1,3-Dimethylimidazolidin-2-yliden)-1-phenylethanaminiumchlorid
(127·HCl), kristallisiert aus Essigsäureethylester. 447
6.2.2 (R)-N-(1,3-Dimethylimidazolidin-2-yliden)-1-phenylethanaminiumchlorid
(127·HCl), kristallisiert aus Chloroform. 452
6.2.3 (S)-N-(1,3-Dimethylimidazolidin-2-yliden)-1-phenylethanaminium-tetrafluoroborat
(126·HBF4). 457
6.2.4 (R)-N-(1,3-Dimethylimidazolidin-2-yliden)-N-methyl-1-phenylethanaminiumiodid
(130+-I¯). 461
6.2.5 (S)-N-(1,3-Dimethylimidazolidin-2-yliden)-N-methyl-1-phenylethanaminiumiodid
(128+-I¯). 465
6.2.6 (S)-N-(1,3-Dimethylimidazolidin-2-yliden)-N-ethyl-1-phenylethanaminiumiodid
(132+-I¯). 469
7 Literatur. 474
8 Danksagung. 496
9 Lebenslauf. 497
10 Formelregister. 498
| Erscheint lt. Verlag | 21.7.2014 |
|---|---|
| Reihe/Serie | Forschen und Wissen - Organische Chemie |
| Zusatzinfo | zahlreiche s/w Abbildungen |
| Verlagsort | Waabs |
| Sprache | deutsch |
| Maße | 148 x 210 mm |
| Gewicht | 770 g |
| Einbandart | Paperback |
| Themenwelt | Naturwissenschaften ► Chemie ► Organische Chemie |
| Schlagworte | chiral guannidinium salts • Iminosugar, piperidine derivate, glycosidase inhibator, aromatic aglycon, (R)-1-phenylethylamine, (S)-1- phenylethylamine, • Iminosugar, piperidine derivate, glycosidase inhibator, aromatic aglycon, (R)-1-phenylethylamine, (S)-1- phenylethylamine, chiral guannidinium salts • Organische Synthese |
| ISBN-10 | 3-89863-259-8 / 3898632598 |
| ISBN-13 | 978-3-89863-259-1 / 9783898632591 |
| Zustand | Neuware |
| Informationen gemäß Produktsicherheitsverordnung (GPSR) | |
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